阿戈美拉汀诱导肝损伤的证据汇总

阿戈美拉汀是一种具有独特作用机制的抗抑郁药，在2009年进入市场以来，人们对其诱发肝损伤的风险提出了质疑。本文通过审查上市前和上市后公开及未公开的临床试验数据，非介入性研究，药物警戒数据库的评价数据，全面评价阿戈美拉汀诱导的肝损伤，最后还提供了对临床医生的建议。

肝损伤或肝毒性的定义为肝脏血清转氨酶升高达到正常值上限（ULN）的3倍以上。事实上，阿戈美拉汀上市前的临床试验结果已经表明了肝血清转氨酶水平＞3X ULN是其常见的副作用（每10-100个患者就会发生一例），严重的肝脏反应如细胞溶解性肝炎的病例也以每1000-10000人一次的速率发生。自进入市场以来，包括肝炎和黄疸在内的严重肝脏反应的病例以及＞10X ULN的肝酶升高也被报道过。到目前为止，全世界范围内已有6例肝衰竭导致死亡或肝移植的病例。阿戈美拉汀的生产商也通过发布安全信息和肝脏监测指导方案来解决这些问题，最新更新于2013年10月发布。

药理学

阿戈美拉汀是一种独特的抗抑郁药，它既作为褪黑素受体MT1和MT2的激动剂，又作为5-HT2C受体拮抗剂，这种独特的作用机制赋予阿戈美拉汀具有调节被破坏的昼夜节律的能力。阿戈美拉汀在口服后迅速且几乎完全吸收，给予25-50mg后，在45-90分钟内就能达到最大血药浓度，并且以≥80%的速率被吸收。生物利用度个体差异非常大，女性比男性高，老年人比年轻人高。因此，性别和年龄是影响阿戈美拉汀代谢酶活性和肝血流量的重要因素。

90%的阿戈美拉汀通过肝细胞色素P450 1A2（CYP1A2）代谢，10%通过细胞色素CYP2C9和CYP2C19代谢。它至少有四种主要代谢物，但没有一种显示出任何毒性作用，高达80%的阿戈美拉汀在尿中被消除为无药理学活性的代谢物，主要代谢物是被羟基化和去甲基化的阿戈美拉汀。其诱导的肝损伤的机制似乎是特异性的，这种类型的反应大多数是在最后一次服药后的5-90天，损伤的可以是肝细胞（丙氨酸氨基转移酶[ALT]的升高），胆汁淤积（碱性磷酸酶[ALP]升高）或混合升高。

阿戈美拉汀与肝损伤 

上市前和上市后临床试验及非介入性研究关于阿戈美拉汀诱导的肝损伤的结果见表1。（点击看大图）

上市研究

欧洲临床数据。欧洲药品管理局完成了所有II/III期的欧洲临床试验合并分析，包括4068名接受阿戈美拉汀的患者，基线时患者的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)在正常范围内，服药后这些指标显著升高（＞3XULN），每10-100个患者中有一例发生。具体来说，服用25mg阿戈美拉汀的患者中，1.04%的肝酶显著升高，50mg的比例为1.39%，安慰剂组为0.72%。观察到的所有肝脏反应都是肝细胞相关的，并且在治疗的前6个月内发生。此外，还报道了罕见的严重肝反应（如细胞溶解性肝炎）。

短期、多中心的美国临床试验。Zajecka及其同事进行的8周的III期临床试验，在接受25mg阿戈美拉汀或安慰剂的患者中没有发现肝酶的明显升高，但接受50mg阿戈美拉汀中出现了7例反应（4.5%）。这些症状都是发生在治疗的第6和第8周内。作者指出， 50mg组3.1%， 25mg组0.6%和安慰剂组0.6%的患者存在基线肝胆疾病（主要胆囊炎、胆囊疾病和肝脂肪变性），然而，作者没有表明肝胆疾病的存在是否与观察到的肝酶显著增加有关。

短期多国临床试验。比较了MDD门诊患者接受阿戈美拉汀（25/50mg）与氟西汀（20/40mg）的8周疗效，结果阿戈美拉汀组的4名患者（1.6%）和氟西汀组的1名患者（0.4%）观察到了显著的肝酶升高。Kasper等人的6周研究中，MDD患者接受阿戈美拉汀（25/50mg）或舍曲林（50/100mg），结果阿戈美拉汀组的一名患者（0.7%）出现了肝酶显著升高，作者将此患者描述为酒精性，未提供其他信息。

长期疗效和耐受性研究。在未发表的52周开放标签研究中，6名患者（2.0%）显示肝酶升高，3名患者的ALT值升高，其他三名患者的GGT值显著升高。最后发生一例死亡，但肝损伤不是死亡原因。另外一个未发表的编号为CAGO178A2303的研究中，服用25mg阿戈美拉汀的患者肝酶显著升高率为1.2%，50mg组为2.0%。

复发预防研究。来自52周随机双盲安慰剂对照的复发预防研究中，阿戈美拉汀组中有29名患者（4.6%）肝酶升高，安慰剂组出现3名异常患者（2.1%）。

上市后研究

在2012年药品和保健品监管机构的一份更新中，提到全世界有六例报告因服用阿戈美拉汀而引起的肝衰竭病例，最后导致患者死亡或肝移植。还报道了严重的肝脏反应，包括肝炎（细胞溶解）和黄疸，以及肝酶升高＞10X ULN。这些被提及的大多数反应发生在治疗的第一个月内，只有一例肝炎患者是在停药后（研究结束后2.5年）仍没有恢复的。

欧洲临床试验。Bruno等人研究了阿戈美拉汀（25mg）在12周的开放标签研究中治疗纤维肌痛的疗效和耐受性，12名女性完成了研究，没有发现异常变化。Martinotti等人在为期8周的开放标签试验研究中，比较了阿戈美拉汀（25mg/50mg）和文拉法辛（75mg/100mg）治疗MDD患者快感缺失的疗效，分别于基线和研究结束时检查肝酶值。作者报道，基线与治疗后肝酶值的平均变化没有临床相关的差异。

多国试验。Stein等人的一项为期6个月的随机、双盲、安慰剂对照研究中，广泛性焦虑症患者有17名（3.6%）观察到了显著的异常肝酶值。其中10名患者接受25mg的阿戈美拉汀，3名患者接受50mg，5名患者接受安慰剂。Heun等人比较阿戈美拉汀（25mg/50mg）与安慰剂治疗老年（≥65岁）MDD患者的八周研究中，阿戈美拉汀组的两名患者（1.3%，其中一名患者年龄≥75岁）显示肝酶显著升高。

非介入性研究

在Laux 和 VIVALDI Study Group 2的12周研究中，8名患者（0.2%）有肝酶显著升高。Sparshatt及其同事还对难治性MDD患者进行了为期12周的非介入性研究，基线时（99.1%的患者服用25mg阿戈美拉汀）3名患者（3.6%）的肝酶值不在正常范围内，但未超过3X ULN的范围，结果有1名患者（0.9%）的肝酶显著升高，因肝脏疾病而停止治疗。第8周，13名患者（14.9%）的结果在正常范围之外，但未达到显著性。应当注意的是，除了阿戈美拉汀之外，23名患者（20.1%）在基线时接受至少一种另外的抗抑郁药。因此，药物治疗和肝脏毒性之间的因果关系变得更加复杂。

案例报告

我们发现了一个公布的阿戈美拉汀诱导的肝损伤病例报告。在阿戈美拉汀治疗3周后（剂量从第一周的25mg增加至50mg），44岁的女性患者肝酶显示异常升高。作者指出，患者没有肝脏病史，基线时的肝功能测试在正常范围内。观察到的肝损伤类型是肝细胞的，并且在阿戈美拉汀停药后恢复正常。

药物警戒数据库

Gahr等人分析了提交给德国药物警戒数据库的阿戈美拉汀相关肝损伤的报告。大多数（79%）的病例是肝酶无症状增加，还发现6例（10%）阿戈美拉汀相关的肝炎。在他们的分析中，作者提到女性性别、年龄增长和多药治疗可能是阿戈美拉汀相关肝毒性的危险因素。

同样，Montastruc及其同事分析了西班牙、法国、意大利和葡萄牙药物警戒数据库数据，比较了阿戈美拉汀与其他17种抗抑郁药（ADs）相关肝损伤的流行率。总共收集到3300例抗抑郁药相关的肝损伤报告，占总体报告数量的10.3%。结果发现，有63例与阿戈美拉汀相关，占总体抗抑郁药的14.6%。

其他考虑

剂量效应关系

阿戈美拉汀上市前试验就已经观察到了药物剂量增加与肝损伤风险的关系，但是上市后的试验设置却难以建立这样的关系，因为大多数研究的结果报告了整个阿戈美拉汀组（即25/50mg组合）的影响。然而，这种关系是可以假设存在的。

治疗时间

尚不清楚阿戈美拉汀引起的肝损伤风险是否会随时间而变化，本文提到的各种研究报告肝酶显著升高最经常发生在治疗的第一周，目前也认为这种特异性反应最常发生在服用阿戈美拉汀后的5-90天内。我们也没有搜索到观察服药一年后的肝损伤相关试验。考虑到抗抑郁药通常作为慢性或长期治疗的事实，如果能进行长时间的观察（超过2年以上），那么将可以提供长期药物安全的关键信息。

特殊人群

肝功能受损。在II期/ III期研究中没有肝功能不全（即肝硬化或其他活动性肝病）患者的数据，因为该临床条件是排除标准。在一项开放研究(PKH-014)中，评估了不同程度的肝功能不全患者对25mg单一剂量阿戈美拉汀治疗的反应，这些患者由于酒精肝硬化具有轻度或中度的肝功能衰竭。与健康对照组相比，轻度肝功能不全的患者阿戈美拉汀的暴露率增加70倍，中度肝功能不全的患者暴露率增加140倍。因此，肝功能不全会导致阿戈美拉汀暴露率显著增加，此类患者应该禁用。

老人和青少年。由于未发现阿戈美拉汀对老年MDD患者（≥75岁）的疗效，因此不应该对该人群处方。来自Heun等人的研究发现，尽管对于≥75岁的患者群没有实际价值，但对于≥65岁的MDD患者有些试验显示了有效性，需要进一步评估。此外，阿戈美拉汀不建议儿童和18岁以下的青少年使用，因为没有进行相关的临床试验。

药物相互作用。在一项联用氟伏沙明（有效的CYP1A2抑制剂）和阿戈美拉汀的研究中，显示了血药浓度（或AUC，曲线下面积）增加了60倍。事实上，氟伏沙明抑制阿戈美拉汀的代谢，导致阿戈美拉汀暴露率增加。因此，阿戈美拉汀与有效CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明或环丙沙星）的联合用药是禁忌，当使用中度CYP1A2抑制剂（如心得安、格帕沙星、依诺沙星）时，也需要谨慎。来自Gahr及其同事的研究同样强调多药作用是阿戈美拉汀诱导肝毒性的危险因素。

总结

这是首次通过审查上市前和上市后公开及未公开的临床试验数据，非介入性研究，药物警戒数据库的评价数据，全面评价阿戈美拉汀诱导的肝损伤报告。阿戈美拉汀与安慰剂及临床试验中的四种活性对照抗抑郁药相比，具有更高的肝损伤率。阿戈美拉汀的这一比率高达4.6%，安慰剂组2.1%，艾司西酞普兰1.4%，帕罗西汀0.6%，氟西汀0.4%，舍曲林0%。非介入性研究中发现肝损伤的发生率较低，药物警戒数据库和一个病例报告的结果也突出了阿戈美拉汀引起肝损伤的风险。

由于阿戈美拉汀确实造成肝损伤的风险，阿戈美拉汀的生产商也通过发布安全信息和肝脏监测指导方案来解决这些问题，最新更新于2013年10月发布。某些因素可能会增加患者的风险（如酒精使用），临床医生必须及时注意肝损伤的各种生物学和临床表现（如疲劳、恶心、呕吐、深色尿等），并仔细监测整个治疗过程中患者的肝功能。

文献索引

Freiesleben S D, Furczyk K. A systematic review of agomelatine-induced liver injury[J]. Journal of molecular psychiatry, 2015, 3(1): 1.

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小编/责编：李红玲

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